膀胱癌的輔助化療

僅接受根治性膀胱切除術治療肌肉浸潤性膀胱癌的患者復發率很高。盡管缺乏 I 級證據，但推薦對 pT3/T4 和/或 pN+ M0 肌肉浸潤性膀胱癌患者進行輔助化療。小型試驗的薈萃分析表明，輔助化療（如 MVAC 或吉西他濱/順鉑）的生存率絕對提高了約 10%。必須為這些強化方案仔細選擇患者，尤其是在手術后。有三項正在進行的試驗在輔助環境中測試免疫檢查點抑制劑，如果結果呈陽性，可能會改變對輔助治療類型的建議，并增加有資格接受輔助治療的患者數量。

適應癥

所有僅接受根治性膀胱切除術的肌肉浸潤性膀胱癌患者的 5 年總生存率約為 50-65% 。器官局限、淋巴結陰性腫瘤患者的 5 年生存率為 60-75%，但當腫瘤是非器官局限且淋巴結陰性時，5 年生存率下降至 45-50 %  . 當淋巴結受累時，5 年生存率下降至約 30% 。為了改善這些數字，在圍手術期增加了化療方案。新輔助化療已被證明具有總體生存益處，其使用得到前一章所述的 I 級證據的支持。膀胱切除術后輔助化療的益處尚未明確確定，并且缺乏 I 級證據。盡管缺乏高質量的證據，但有較低級別的證據支持在特定情況下對膀胱癌進行輔助化療的建議。

輔助化療與新輔助化療的潛在優勢包括及時治療原發性，特別是對于不太可能從全身治療中受益的患者，以及更好的病理分期信息以供患者選擇。盡管前者是患者和臨床醫生普遍關心的問題，但 1 級數據表明新輔助化療具有生存優勢，這表明這不是人群水平的相關問題。這并不排除對未從全身治療中受益的特定患者亞群產生不利影響的可能性。不幸的是，沒有經過驗證的生物標志物可用于選擇最有可能做出反應的患者。手術后的化療確實可以對疾病的程度進行病理學確認。在系統性治療的相對益處在不同風險組之間相等的合理假設下，復發風險最高的患者的絕對生存益處將最大。因此，增強的病理信息允許選擇復發風險最高的患者，從而有可能獲得最大的益處。

然而，與復雜手術的挑戰相關的輔助治療存在一些缺點。約 30% 的患者在膀胱切除術后出現嚴重并發癥和延遲恢復，這使他們無法接受輔助化療。即使給予輔助治療沒有絕對的臨床禁忌癥，下文討論的多項輔助試驗中的低應計人數表明，在膀胱切除術通常延長且具有挑戰性的恢復的背景下，患者不愿意進行這種治療。新型輔助療法的臨床開發在中間反應終點方面也面臨挑戰。新輔助治療的有效性可以通過膀胱切除標本的病理反應來評估，而輔助化療的有效性只能通過患者腫瘤復發的時間來評估。

盡管存在挑戰，但仍有幾項試驗試圖解決輔助化療的價值（表21.1）。盡管沒有一項試驗提供明確的答案，但一些薈萃分析試圖解決膀胱癌輔助化療的價值。2006 年的 Cochrane 薈萃分析可能是最全面的。盡管結合了多項試驗的數據，但患者和事件的總數仍然很少。該分析表明，所有六項納入試驗的總體風險比 (HR) 為 0.75（90% 置信區間 [CI] 0.60–0.96，p  = 0.019）。所有試驗的 3 年生存率絕對改善為 9% (95% 1–16%) 。使用以順鉑為基礎的化療方案的試驗改善了 11% (95% CI 3–18%)。作者得出的結論是，有了這些證據，他們無法對輔助治療的真實效果做出明確的評論，因為這些試驗在患者和事件數量較低方面受到限制。Leow at el. 于 2014 年發表了一項后來的薈萃分析。匯集了來自 9 項 RCT 的 945 名患者，發現對于總生存期，九項試驗的匯總 HR 為 0.77（95% CI，0.59–0.99；p  = 0.049）[ 6 ]。該分析為輔助化療的總體生存獲益提供了進一步的證據，但也未被認為是確定的。

表 21.1 選定的膀胱癌輔助化療試驗  

解決輔助化療價值的最新前瞻性試驗是 EORTC 組間試驗 30994，該試驗將患者隨機分為 4 個周期的輔助化療（MVAC 或吉西他濱/順鉑）或觀察 [ 14 ]。研究人員打算招募 680 名患者，但在僅招募了 284 名患者后不得不提前停止招募。該試驗并未顯示對生存率有統計學意義的影響，但結果與上述薈萃分析一致。作者還對之前的試驗進行了更新的薈萃分析，并將其添加到他們的試驗中；該分析還表明化療的總體生存優勢為 HR 為 0.77 (CI 0.65–0.91, p  = 0.002) [ 14]。結果也類似于 Leow 等人薈萃分析。

盡管缺乏 I 級證據，但綜合較弱的膀胱切除術后輔助化療證據已導致歐洲泌尿外科協會 (EAU) 和美國臨床腫瘤學家協會 (ASCO) 推薦 pT3/T4 和/或 pN+ M0 肌肉浸潤性膀胱癌 。國家綜合癌癥網絡 (NCCN) 指南建議對未接受新輔助化療的高危病理患者進行輔助化療，并被視為 2a 推薦 [ 17 ]。這些指南特別推薦使用基于順鉑的方案。如前所述，很難為輔助化療試驗招募患者，這主要是由于基于順鉑的療法的已知毒性，但似乎正在進行的免疫治療試驗（其毒性可能較小）可能沒有這個缺點。根據這些試驗的結果，輔助治療的治療建議可能會在未來幾年內發生變化。

患者準備

對于輔助化療，需要仔細選擇患者，因為治療方案是密集的，并且對于剛手術后的患者可能具有挑戰性，特別是因為推薦以順鉑為基礎的治療。對于接受甲氨蝶呤、長春堿、阿霉素（阿霉素）和順鉑（MVAC）的患者，他們應滿足以下標準：身體健康，ECOG <2 或 Karnofsky 體能狀態 >70%，CrCl ≥60 ml/min，沒有證據表明聽力損失、周圍神經病變≤1 且無充血性心力衰竭 。對于 CrCl 為 40–60 ml/min 的患者，也可以使用分次劑量順鉑，其中順鉑 35 mg/m 2在第 1 天和第 2 天或第 1 天和第 8 天給藥。可以使用的另一種方案是吉西他濱/順鉑，它比 MVAC 更容易耐受。吉西他濱/順鉑將在下一節進行回顧。

如果輔助免疫檢查點抑制劑試驗證明有益，那么輔助治療的選擇標準顯然會發生變化，因為免疫檢查點抑制劑的副作用較低，盡管需要使用罕見的危及生命的毒性和經常需要類固醇來緩解毒性要考慮。與目前推薦的傳統化療可提供的患者數量相比，這可能會導致更多患者參與輔助治療。如果免疫檢查點抑制劑被批準用于輔助治療，主要的排除標準可能是預先存在的自身免疫性疾病。

代理選擇

目前推薦用于輔助治療的化療藥物是甲氨蝶呤、長春堿、多柔比星（阿霉素）和順鉑作為 MVAC 方案。在選定患者中可以考慮的另一種方案是吉西他濱/順鉑。MVAC 和吉西他濱/順鉑在轉移環境和新輔助環境中的療效相似，。鑒于順鉑需要一些患者可能缺乏的足夠腎功能，因此很容易改用卡鉑。但是，已經表明含有卡鉑的化療方案在轉移性環境中不如含有順鉑的化療方案有效，如果存在順鉑的臨床禁忌癥，建議使用順鉑并放棄輔助治療 。隨著五種免疫檢查點抑制劑在轉移性環境中膀胱癌的批準，人們對探索這些藥物在新輔助和輔助環境中的有效性產生了極大的興趣。在輔助治療方面，目前正在進行三項多中心、隨機 III 期試驗，將一年的抗 PD1 或抗 PD-L1 藥物與近期應該有結果的觀察結果進行比較。這些試驗包括 Pembrolizumab 的 AMBASSADOR 試驗 (NCT03244384)、atezolizumab 的 IMvigor 010 試驗 (NCT02450331) 和 nivolumab 的 CheckMate 274 試驗 (NCT02632409)。顯然，如果其中任何一個確實顯示出優勢，那么相關的問題將變成對于那些能夠耐受它的患者，它是否比基于順鉑的治療更有效。

方案

MVAC 方案可以按照最初描述的方式給予或以劑量密集的方式給予。劑量密集方案包括甲氨蝶呤（第 1 天 30 mg/m 2）、長春堿（第 2 天 3 mg/m 2）、阿霉素（第 2 天 30 mg/m 2）、順鉑（70 mg/m 2第 2 天）和非格司亭（第 4-10 天皮下注射240 mcg/m 2 ）。該方案每 14 天重復一次，如果毒性允許，則重復 4 個周期。吉西他濱/順鉑方案如下：吉西他濱（第 1、8、15 天 1000 mg/m 2）加順鉑（第 2 天 70 mg/m 2），每 28 天重復 4 個周期，盡管劑量為密集的方案也已被描述。

副作用管理

除了對這些藥物預期的化療副作用（如惡心、嘔吐、急性腎損傷和骨髓抑制）進行標準管理外，還需要牢記根治性膀胱切除術期間產生的尿流改道。根治性膀胱切除術后常見的尿流改道是回腸導管、大陸造口術（印第安納袋）和原位新膀胱。回腸導管不斷地將尿液排出到外腹壁上的小袋中。大陸造口術是由升結腸和連接到外腹壁的一小部分回腸構成的尿液儲存器，需要定期插入導管以去除尿液。原位新膀胱由與天然尿道相連的回腸構成，需要通過周期性的腹部拉緊來排空。新膀胱并不總是完全排空，這可能導致感染風險增加。這種情況下的輔助化療似乎更容易出現與感染相關的副作用，但一項回顧性分析雖然規模很小，但表明回腸導管組與新膀胱組之間的風險發生率并沒有更高[22 ]。話雖如此，對于新膀胱患者來說，重要的是要注意盡可能排空膀胱，并對任何臨床感染跡象保持警惕。

腫瘤監測

對于膀胱切除術后的頭 2 年，NCCN 建議每 6-12 個月進行一次尿細胞學檢查。高危疾病患者可考慮每 6-12 個月進行一次尿道沖洗細胞學檢查，其定義為尿道切緣陽性、多灶性 CIS 或前列腺尿道侵犯。2 年后，可根據臨床指征進行尿細胞學和/或尿道沖洗細胞學檢查。尿液細胞學可能難以解釋，因為特異性高達 94%，但敏感性低至 48% 。就實驗室檢測的建議而言，第 1 年，應每 3-6 個月評估一次腎功能檢測（電解質和肌酐）、CBC、CMP 和 LFT。在順鉑輔助治療后監測腎功能尤為重要。第一年后，應每年檢查腎功能測試（電解質和肌酐）、LFT 和維生素 B12，直到患者出院 5 年。5 年后，建議每年檢查維生素 B12。維生素 B12 缺乏可能是用于構建新膀胱的回腸切除術引起的并發癥。

定義和評估復發

在輔助化療后的膀胱切除術后肌肉浸潤性膀胱癌中，NCCN 建議在前 2 年每 3-6 個月進行一次 CT 尿路造影或 MR 尿路造影以對上尿路進行成像并獲得腹部和骨盆的軸向成像，以及每 3-6 個月進行一次胸部 X 光檢查或胸部 CT 。或者，如果懷疑有轉移性疾病，可以獲得 PET/CT，但這是 2B 類推薦。頭 2 年后，建議每年進行腹部和盆腔 CT 或 MRI 胸部 X 線或胸部 CT （或 PET/CT，同樣是 2B 類推薦，僅在懷疑轉移性疾病時）。2 年后開始的年度成像應持續到患者完成膀胱切除術后 5 年。在 5-10 年內，應每年進行一次腎臟超聲檢查以評估腎積水。對于膀胱切除術后超過 10 年的患者，應根據臨床指征進行影像學檢查。